文政10年（1827年）、土佐国中濱村（現在の高知県土佐清水市中浜）の半農半漁の家の次男に生まれた。万次郎が8歳の頃に死去した父や、病弱な母と兄に代わって幼い頃から働き、家族を養った。寺子屋に通う余裕が無かったため、読み書きも殆ど出来なかった。

天保12年（1841年）、手伝いで漁に出て嵐に遭い、漁師仲間4人と共に遭難、5日半の漂流後奇跡的に伊豆諸島の無人島鳥島に漂着し143日間生活した。そこでアメリカの捕鯨船ジョン・ハウランド号に仲間と共に救助される。日本はその頃鎖国していたため、漂流者のうち年配の者達は寄港先のハワイで降ろされるが、船長のホイットフィールドに頭の良さを気に入られた万次郎は本人の希望からそのまま一緒に航海に出る。生まれて初めて世界地図を目にし、世界における日本の小ささに驚いた。この時、船名にちなみジョン・マン（John Mung）の愛称をアメリカ人からつけられた。

同年、アメリカ本土に渡った万次郎は、ホイットフィールド船長の養子となって一緒に暮らし、1843年（天保15年）にはオックスフォード学校、1844年（弘化元年）にはバーレット・アカデミーで英語・数学・測量・航海術・造船技術などを学ぶ。彼は寝る間を惜しんで熱心に勉強し、首席となった。民主主義や男女平等など、日本人には新鮮な概念に触れる一方、人種差別も経験した。

　学校を卒業後は捕鯨船に乗る道を選び、やがて船員達の投票により副船長に選ばれた（投票では2人が1位になったが、年長者に船長の地位は譲った）。1846年（弘化3年）から数年間は近代捕鯨の捕鯨船員として生活していた。

　1850年（嘉永3年）5月、日本に帰る事を決意、帰国の資金を得るため、ゴールドラッシュに沸くサンフランシスコへ渡り、サクラメント川を蒸気船で遡上し、鉄道で山へ向かった。数ヶ月間、金鉱にて金を採掘する職に就く。そこで得た$600の資金を持ってホノルルに渡り、土佐の漁師仲間と再会する。

　1850年12月17日、上海行きの商船に漁師仲間と共に乗り込み、購入した小舟「アドベンチャー号」も載せて日本へ向け出航した。

　嘉永4年（1851年）2月2日、薩摩藩に服属していた琉球にアドベンチャー号で上陸を図り、番所で尋問を受けた後に薩摩本土に送られた。海外から鎖国の日本へ帰国した万次郎達は、薩摩藩の取調べを受ける。薩摩藩では万次郎一行を厚遇し、開明家で西洋文物に興味のあった藩主・島津斉彬は自ら万次郎に海外の情勢や文化等について質問した。

　斉彬の命により、藩士や船大工らに洋式の造船術や航海術について教示、その後、薩摩藩はその情報を元に和洋折衷船の越通船を建造した。斉彬は万次郎の英語・造船知識に注目し、後に薩摩藩の洋学校（開成所）の英語講師として招いている。

　薩摩藩での取調べの後、万次郎らは長崎に送られ、江戸幕府の長崎奉行所等で長期間尋問を受ける。長崎奉行所で踏み絵によりキリスト教徒でないことを証明させられ、外国から持ち帰った文物を没収された後、土佐藩から迎えに来た役人に引き取られ、土佐に向った。

　高知城下において吉田東洋らにより藩の取り調べを受け、その際に万次郎を同居させて聞き取りに当たった河田小龍は万次郎の話を記録し、後に『漂巽紀略』を記した。約2ヶ月後、帰郷が許され、帰国から約1年半後の嘉永5年（1852年）、漂流から11年目にして故郷に帰る事が出来た。

　帰郷後すぐに、万次郎は土佐藩の士分に取り立てられ、藩校「教授館」の教授に任命された。この際、後藤象二郎、岩崎弥太郎などを教えている。

　嘉永6年（1853年）、黒船来航への対応を迫られた幕府はアメリカの知識を必要としていたことから、万次郎は幕府に召聘され江戸へ行き、直参の旗本の身分を与えられた。その際、生まれ故郷の地名を取って「中濱」の苗字が授けられた。

　万次郎は江川英龍の配下となり、軍艦教授所教授に任命され、造船の指揮、測量術、航海術の指導に当たり、同時に、英会話書『英米対話捷径』の執筆、『ボーディッチ航海術書』の翻訳、講演、通訳、英語の教授、船の買付など精力的に働く。 この頃、大鳥圭介、箕作麟祥などが万次郎から英語を学んでいる。

　安政元年（1854年）、幕府剣道指南・団野源之進の娘・鉄と結婚。

　藩校「教授館」の教授に任命されるが、役職を離れた。理由の1つには、もともと士分でない万次郎が、アメリカ人とも臆することなく対等に交友することをやっかむ者が多かったことも挙げられる。また当時、英語をまともに話せるのは万次郎1人だったため、ペリーとの交渉の通訳に適任とされたが、（オランダ語を介しての）通訳の立場を失うことを恐れた老中がスパイ疑惑を持ち出したため、結局ペリーの通訳^[1]の役目から下ろされてしまったが、実際には日米和親条約の平和的締結に向け、陰ながら助言や進言をし尽力した。

　万次郎は幕府が建造した西洋式帆船の君沢形を、西洋式の航海実習も兼ねて捕鯨に使用することを提案し、万次郎が指揮する「君沢形一番」（同型艦は１０隻）は安政6年3月（1859年4月）に品川沖を出港して小笠原諸島へと向かったが、暴風雨により船は損傷し、航海は中止となった。

　万延元年（1860年）、日米修好通商条約の批准書を交換するための遣米使節団の1人として、咸臨丸に乗りアメリカに渡る。船長の勝海舟が船酔いがひどくまともな指揮を執れなかったため、万次郎は代わって船内の秩序保持に努めた（彼はアメリカ人との対等な交友を日本人船員にそねまれることを恐れ、付き合い方には注意していたとされる）。サンフランシスコに到着後、使節の通訳として活躍。帰国時に同行の福澤諭吉と共にウェブスターの英語辞書を購入し持ち帰る。

　文久元年（1861年）には外国奉行・水野忠徳に同行し、小笠原諸島などの開拓調査を咸臨丸を含む四隻の艦隊で行った。万次郎が小笠原付近に知識があり、当時小笠原に住んでいたアメリカ人やイギリス人との面識もあり、通訳もできるために選ばれた。 文久2年、幕府の軍艦操練所教授となり、帆船「一番丸」の船長に任命される。翌年には同船で小笠原諸島近海に向い捕鯨を行う。江戸に帰航後、再度捕鯨航海を企図するが政情不安のため幕府の許可が下りず、翻訳をしたり、細川潤次郎などの士民に英語の教示を行っている。

　慶応2年（1866年）、土佐藩の開成館設立にあたり、教授となって英語、航海術、測量術などを教える。また、藩命により後藤象二郎と長崎・上海へ赴き土佐帆船「夕顔丸」を購入。

　慶応3年（1867年）には、薩摩藩の招きを受け鹿児島に赴き、航海術や英語を教授したが、同年12月、武力倒幕の機運が高まる中、江戸に戻った。

明治維新後の明治2年（1869年）、明治政府により開成学校（現・東京大学）の英語教授に任命される。

　明治3年（1870年）、普仏戦争視察団として大山巌らと共に欧州へ派遣されるが、発病のため戦場には赴けずロンドンで待機した。帰国の途上、アメリカで恩人のホイットフィールドと再会し、身に着けていた日本刀を贈った（この刀は後にアメリカの図書館に寄贈され、第二次世界大戦の最中にあっても展示されていたが、後に何者かに盗難され行方不明になり、現在はレプリカが展示されている）。更に帰国途上にハワイにも立寄、旧知の人々と再会を果たした。

　帰国後に軽い脳溢血を起こし、数ヵ月後には、日常生活に不自由しないほどに回復するが、以後は静かに暮らす。時の政治家たちとも親交を深め、政治家になるよう誘われたが、教育者としての道を選んだ。

　明治31年（1898年）、72歳で死去。現在は雑司ヶ谷霊園に葬られており、墓石は東京大空襲で傷ついている。